文|《我国科学报》见习记者 赵宇彤 江庆龄。放置碰到宫颈什么感觉

“又被拒稿了。现终效果新闻”杨涛看着邮件，获重无法地笑了笑。师兄

在肠道菌群研讨最炽热的弟年时分，漫山遍野的科研科学论文在叙述肠道菌群同瘦身、变老、接力癌症等相关。两度杨涛却走了一条不同寻常的放置路。他在试验中发现，现终效果新闻小鼠小肠中天然上皮内淋巴细胞的发育会受饮食来历的核酸影响，与肠道菌群无关。

2019年末，当全部预备就绪，团队预备投稿时，却忽然发现，这项研讨被国内另一个试验室抢发了。

都说科研中，不做榜首便是失利，杨涛也阅历了绵长的失利。Nature、Science、Cell、Nature Immunology……屡投屡败，屡败屡投。直到2024年年末，这篇论文总算在Nature Commications宣布，以一种相对“惨白”的插入没感觉办法收场。

2025年3月初，已是我国科学院上海养分与健康研讨所（以下简称养分与健康所）副研讨员的杨涛，在组会上收到另一项作业被Nature预接纳的邮件。此刻，他的心中闪现出陆游的那句诗“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”。这封邮件，他等了11年。

本年5月，这项研讨效果正式宣布，杨涛为论文榜首作者，养分与健康所研讨员钱友存、我国科学院分子细胞科学杰出立异中心（以下简称分子细胞杰出中心）研讨员宋昕阳为通讯作者。

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细菌也有“外交官”。

在绵长的进化中，人类不断和五花八门的细菌交手，树立共生联络。仅在肠道中，就日子着10多个类别、1000多种隐形同伴。

这些微生物不只协助消化食物，也通过开释各类分子与宿主“对话”，在免疫系统中扮演要害的人物。

此前人体肠道内关于共生菌与免疫系统的研讨，大多集中于共性问题，讨论怎样保存有利细菌的一同，“一股脑”杀死有害细菌，避免它们损伤人体。

当肠道菌群范畴的“大佬”试验室顺着这个思路向临床跨进时，杨涛和合作者却对个别问题充溢猎奇。在杂乱的女人里面什么感觉微生物群落中，怎样在“苍茫菌海”中精准找到“对的菌”，并建立一条精准的调控途径？

在前期试验中，他们发现小鼠肠道上皮细胞会排泄APOL9蛋白。这类似于一种“智能辨认器”，能精准辨认一类拟杆菌目细菌。杨涛解说称，APOL9蛋白也对应着人类体内的APOL2蛋白，它们可以辨认拟杆菌目细菌膜上的一些代谢物，然后完结精准的“身份辨认”。

不过，共生菌一般“久居”在肠道的特定区域内。它们与人体之间还隔着一条细胞构筑的防地——肠道上皮，其上布置了黏液层、抗菌蛋白、抗体等兵器。一旦共生菌越界，就会被免疫系统辨认为外来病原体，引起免疫反响。

“APOL9蛋白更像细菌的‘外交官’，可以完结更友爱、合作的触摸。”杨涛说，APOL9蛋白并非直接进犯细菌，而是促使其开释许多“信使”——纳米级的外膜囊泡。这些外膜囊泡可以辨认携带了特别脂质分子的共生菌，完结特异性结合。

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那么，这位细菌“外交官”是怎样作业的呢？

研讨团队探究的脚步一直没有中止。他们发现，当树突状细胞捕获外膜囊泡后会激活免疫反响，增强MHC-II分子的为什么啪啪啪没感觉表达。MHC-II分子就像细胞外表的“警报系统”，能推进一类特别免疫细胞的发育，明显提高肠道对有害菌的防御能力。

这个效果改写了人们对肠道菌群办理的传统认知。“宿主蛋白可通过辨认细菌脂质标志物，触发有利的免疫反响，也可以通过自动的分子‘对话’完结肠道微生态的动态平衡。”杨涛说道。

11年接力，两度放置。

2014年，23岁的杨涛踏进徐汇区岳阳路的320大院——现在的养分与健康所和分子细胞杰出中心等科研机构的地点地，正式敞开研讨生生计。

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其时的杨涛带着年轻人的冲劲，对科研有着无量的幻想。国际上发展迅速的肠道菌群研讨引起了他的重视。饮食习惯是否会对肠道菌群有影响？肠道菌群能否影响其他器官？除了肠癌，肠道菌群是否和其他癌症有关？他想象了许多或许的选题和方向，但受限于国内其时的科研条件以及试验室的研讨方向，绝大多数都放置了。

那就做点能做的！彼时，宋昕阳是钱友存的一名博士研讨生，他带着杨涛比照了无菌小鼠和一般小鼠的肠道黏膜样本，观察到APOL9a/b在正常小鼠肠道中明显高表达，且表达水平遭到共生菌群的影响。

他们查阅文献发现，整个APOL蛋白宗族，除了“带头大哥”APOL1外，其他成员的功用都尚不清楚。这或许是一个肠道菌群研讨范畴的蓝海！但很快，研讨堕入低谷。杨涛测验了许多种办法，却一直没有找到与APOL9相互作用的共生菌，研讨只能放置。

直到2019年，杨涛和师弟结合流式细胞术与微生物组测序技能，树立了“APOL9-seq”新技能，从而发现APOL9能特异性结合一类常见的肠道细菌——拟杆菌目。“这项技能尽量确保了每一步操作的特异性，不断扫除过错选项，相当于大浪淘沙，终究总算在许多肠道菌群中找到了一种特定的共生菌。”杨涛说道。

团队估测，细菌外表必定存在某一类特别成分，但由于缺少技能验证手法，研讨又一次被放置。

起色出现在2021年。在哈佛医学院完结5年博士后作业的宋昕阳回国，和他一同回来的，还有其时肠道菌群范畴最新的研讨办法和技能。宋昕阳构建了一套非形式生物的微生物遗传学操作和剖析系统，并将基因修改技能引进其间，使找到细菌外表的特别蛋白成为或许。

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“利器”在手，后边的全部就变得水到渠成了。团队很快发现，细菌外表有一类特别的脂质分子神经酰胺-1-磷酸（Cer1P）。进一步的研讨标明，在体内，APOL9好像扫描仪读取条形码相同，辨认Cer1P这一特别条形码，从而决议肠道微生物的命运。

极限补试验。

2024年6月4日，杨涛满怀等待地投出了稿件。比较之前，杨涛多了份沉着与淡定。

“咱们投稿前做了充沛的预备，重复打磨文本，一同也对审稿人的定见进行了必定预判。”杨涛说道。

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果不其然，Nature修改很快组织了审稿。到7月底，审稿人的定见就返过来了，反应全体比较活跃，大部分问题也在他们的意料之内。

仅有一个问题比较扎手。其间一位审稿人期望他们供给一些直接的试验数据，证明APOL9和Cer1P可以互作。

在生理条件下，疏水的脂质分子Cer1P倾向于无水环境，APOL9却是亲水的。制备一个一同合适两种分子存在的溶液系统，自身就十分困难，此前鲜有人测验过。

修改给了团队6个月时间。

杨涛扛着压力，在文献中寻觅蛛丝马迹，一同重复探究测验，不断改进试验办法。“连着失利了好几次，我有点溃散了。”杨涛坦言，他中心也想过抛弃，乃至现已在考虑怎样和审稿人解说这个试验做不出来也不影响终究的效果。

但钱友存和宋昕阳却坚持要把这仅有的不完美补上。“假如做不出来，那就先不投了。”。

现已到了破釜沉舟的时间，有必要竭尽全力。所幸的是，前期重复的失利，现已让杨涛变得满足坚韧。压力终究没有把他击垮，而是转化为再坚持一次的动力。总算，在第四个月的时分，通过数十次测验，杨涛顺畅构建起试验系统，得到了成功的试验效果。

眼看还有时间，他们还额定弥补了一个试验。这些尽力打动了那位严厉的审稿人，他专门写了一长段的回复，表达对他们的认可。“弥补的试验和数据都很好，主张直接宣布。”审稿人如是说。

科研趁岁月。

“科研生计中的榜首篇论文很重要。假如可以在研讨生期间发一篇比较好的论文，后边的路会走得相对顺畅一些。”杨涛笑道，“我的前两篇论文都十分崎岖，大约得用大器晚成来描述。”。

6年研讨生、5年博后，杨涛眼看着一些同学生长为独立PI，也有一些耗费了十年芳华却没有效果，只能无法转行。

让他坚持下去的，既有身边典范的力气——像他相同死磕一篇论文七八年的大有人在，也有从少年时树立起来的科研喜好。

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1991年，杨涛出生于安徽省芜湖市的一个乡村家庭，从小就过着“散养”的日子。当同村小同伴们在嬉闹游玩时，杨涛却更愿意在常识的海洋中畅游，讲义、学校、郊野，都是他宝贵的学习资源。

到了高中，受其时生物教师的影响，杨涛下定决心，今后要考生物专业。尔后，在我国农业大学理科试验班读本科、来到320大院做科研，他身边有了许多情投意合的人。

本科时，他和舍友经常去北京的高校和研讨所“蹭”讲座，也经常聊起感喜好的科学问题，讨论到深夜。读研后，试验室的师兄师姐们对科研充溢热情，闲谈时，论题不自觉会拐到最新的文献、或许的研讨方向上。

“咱们这一代人，骨子里仍是认可个人斗争的。”杨涛说道。

但这并不意味着要时间紧绷神经。杨涛也有着和许多年轻人相同的喜好。听音乐、看电影、在黄浦江边跑步，都是他开释科研压力、扩展认知鸿沟的途径。

来到上海读研后，杨涛也学会了做菜。他习惯于看同一个菜的好几个食谱，从中概括总结出自己的做菜“protocol”。慢慢地，杨涛可以岁除掌厨做十几道菜，做的烤全羊更是遭到了亲朋的共同好评。“价值便是，我这几年长胖了十几斤。”杨涛笑道。

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爱吃美食、爱做美食的杨涛，从日子点滴里汲取了不少科研创意。而这些空闲韶光，也成为支撑他走过绵长科研之路的能量。

“科研的节奏有快有慢，这都很正常，但要害是不要抛弃，要靠酷爱和内驱力支撑不断向前的脚步。”杨涛重复强调“科研趁岁月”，由于年轻时的创造力是弥足宝贵的。当一个人在科研中堆集的内容越多，越简单被固有的思路捆绑。

未来，他地点的免疫与疾病研讨团队方案环绕肠道菌群怎样影响免疫、变老展开研讨，探明其间机制。一同，继续探究人类APOL2蛋白的功用，并据此开发一些具有临床可行性的立异疗法，在加速抢占严重慢病防控与老龄健康促进范畴科技制高点新征途上，继续不断为养分与健康所注入新动能。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08990-4。

文中图片均由受访者供给。